El viernes 3 de noviembre de 1820 se escribió un nuevo capítulo en la historia de la Atenas del Ecuador ese día Cuenca lograba su tan anhelada independencia, un hecho que fue el resultado de una “cadena de acontecimientos, de un período largo de guerras de la independencia que va desde el levantamiento en Quito, de 1809, hasta el triunfo de Pichincha del 24 de mayo de 1822”, explica el historiador Gonzalo Ortiz Crespo.

En este hecho histórico el clérigo jugó un papel fundamental, tres de sus personajes principales son José Peñafiel, Juan María Ormaza y Javier Loyola. El primero recorrió la ciudad junto a sus feligreses para sumar apoyo, Ormaza por su parte, entusiasmó a la muchedumbre para proclamar la independencia en la Plaza Mayor; Javier Loyola, en cambio, dirigió a los patriotas de su parroquia Chuquipata y ayudó a aislar la ciudad con los refuerzos que llegaron. “Con este acontecimiento empieza una nueva etapa de la Independencia del Ecuador, porque en Cuenca esto tuvo un eco inmediato, tanto así que menos de un mes después se produce el pronunciamiento por la independencia de la ciudad”.

El 15 de noviembre de 1820 se expidió la Constitución de la República, la misma que en su artículo 2 expresaba: “Cuenca es y será para siempre una provincia libre e independiente de toda potencia o autoridad extraña, sin que en ningún caso debe ser subyugada por su voluntad”. “Allí se consolida la independencia y proclaman la nueva república, es decir, no hay rey, sino que somos el pueblo los que vamos a gobernarnos a nosotros mismos, se convoca un consejo para elaborar un plan de gobierno”, relata Ortiz.
La Constitución de la República de Cuenca duró muy poco, pues el 20 de diciembre de 1820 se libró una nueva batalla y los patriotas fueron derrotados en Verdeloma por el por el Coronel Francisco González, quien con 600 soldados se enfrentaron ante un millar de ciudadanos sin experiencia y poco armados. Esa batalla dejó más de 200 hombres muertos y así se acabó con la república recién naciente.
El año siguiente fue de mucha represión para quienes lucharon por la independencia. El coronel español Carlos Tolrá tenía la orden de González de reprimir y castigar a los patriotas. Sin embargo, el espíritu de libertad seguía con fuerza y así el 21 de febrero de 1822, Antonio José de Sucre hizo su entrada triunfal a la ciudad, acompañado de su batallón. Ortiz señala que cuando el Gran Mariscal de Ayacucho entró a Cuenca, Tolrá abandonó la ciudad y se retiró a Riobamba para, en vano, tratar de dar batalla más al norte.
Fue así como se consolidó al fin la independencia de Santa Ana de los Cuatro Ríos de Cuenca.